Ветеринарний препарат Веторил (Трилостан) випускається фармакологічною компанією Dechra Limited (Великобританія) і призначений для лікування гіпофізарно-залежного і адренало-залежного гіперадренокортицизм (хвороба і синдром Кушинга) собак

На сьогоднішній день синдром Кушинга є найбільш поширеним гормональним порушенням у собак, найбільш часто зустрічається у собак старшого та похилого віку. У період хвороби організм собаки виробляє підвищену кількість гормону кортизону, який зазвичай виробляється організмом тварин при виникненні стресової ситуації. Надлишок цього гормону негативно впливає на всі внутрішні органи тварини, різко знижує активність вашої собаки. Надмірне вироблення кортизону в 85% випадків є наслідком пухлини (доброякісні або злоякісні) наднирників або гіпофізу.

Симптоми синдрому Кушинга, особливо на ранніх стадіях, схожі з віковими змінами і можуть не привернути вашу увагу. До таких симптомів можна віднести:

• часте сечовипускання,
• підвищену спрагу,
• м'язову слабкість,
• локальну алопецію (облисіння),
• сонливість.

Тому встановлення діагнозу можливе після клінічних досліджень і УЗД.

Відсутність своєчасного лікування не тільки погіршує якість життя вашого вихованця, але і може привести до серйозних захворювань:

• цукровий діабет,
• інфекції нирок та сечовивідних шляхів,
• поява кров'яних згустків в легенях й інші недуги.

Препарат Веторил на сьогоднішній день найкращим чином дозволяє локалізувати синдром Кушера та контролювати його розвиток. За допомогою цього препарату, який регулює вироблення кортизону, ви зможете покращити якість життя свого вихованця на довгі роки.

Препарат Веторил випускається у вигляді капсул, які містять 10, 30, 60 мг препарату і приймається перорально разом з кормом один раз на добу. Дозування препарату залежить від маси вашої собаки і підбирається відповідно до інструкції до препарату (орієнтовно 6 мг / кг маси тіла тварини).

Після прийому препарат швидко всмоктується в кров і виводиться з калом та сечею протягом доби, чим і обумовлена норма прийому препарату: раз на добу.

Препарат має ряд протипоказань, серед яких: заборона на призначення препарату тваринам з масою тіло менше 3 кг, вагітним тваринам, які мають ниркову або печінкову недостатність, а так само при наявності індивідуальної непереносимості окремих компонентів.

УВАГА!!! Перед застосуванням препарату необхідна консультація ветеринара. Прийом препарату слід проводити після ознайомлення з інструкцією із застосування.

Інструкція по ветеринарному застосуванню лікарського препарату Веторил
(Організація-розробник: «Дехра Лімітед», Великобританія)

Торгівельне найменування лікарського препарату: Веторил® капсули (Vetoryl® capsules).

Міжнародна непатентована назва: Трилостан.
Лікарська форма: Капсули
Діюча речовина: Трилостан

Склад:
В одній твердій желатиновій капсулі препарату Веторил® капсули 10 мг міститься в якості діючих речовин: трилостану - 10 мг, а в якості допоміжних речовин: діоксид титану (Е171) - 0,942 мг, оксид заліза жовтий (Е172) - 0,035 мг, оксид заліза чорний (Е172) - 0,532 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат і лактозимоногідрат.
В одній твердій желатиновійкапсулі препарату Веторил® капсули 30 мг або Веторил® капсули 60 мг міститься в якості діючих речовин: трилостану - 30 або 60 мг відповідно, а в якості допоміжних речовин: діоксид титану (Е171) - 1,19 мг, оксид заліза жовтий (Е172) - 0,045 мг, оксид заліза чорний (Е172) - 0,672 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат і лактозимоногідрат.
В одній твердій желатиновій капсулі препарату Веторил® капсули 120 мг міститься в якості діючих речовин: трилостану - 120 мг, а в якості допоміжних речовин: діоксид титану (Е171) - 1,885 мг, оксид заліза жовтий (Е172) - 0,071 мг, оксид заліза чорний (Е172) - 1,064мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат і лактозимоногідрат.
Склад оболонки капсули: желатин, діоксид титану, оксид заліза (жовтий), оксид заліза (чорний).
Склад ковпачка оболонки капсули: діоксид титану, оксид заліза (чорний), шеллак.

Порядок застосування:
Веторил® капсули застосовують орально з кормом один раз в день. Клінічні дослідження показали ефективність середньої денної дози - 6 мг/кг маси тіла тварини. Доза повинна бути підібрана відносно реакції на терапію шляхом відповідного моніторингу (див. далі). Рекомендуються наступні початкові дозування:

Початкова добова доза

Маса тіла (кг)	Початкова доза (мг)
≥ 1.7 - < 4.5	10
≥ 4.5 - < 10	30
≥ 10 - < 20	60
≥ 20 - < 40	120
≥ 40 - < 60*	180 (1 x 120 мг і 1 x 60 мг)

*Собакам, вагою понад 60 кг слід видавати відповідну комбінацію капсул.

Доза повинна бути підібрана відносно реакції на терапію шляхом відповідного моніторингу (див. далі).

Якщо потрібно збільшити дози, то поступово збільшуйте денну дозу, використовуючи комбінації капсул різних розмірів. Широкий діапазон розмірів капсул забезпечує оптимальне дозування для будь-якого собаки. Необхідно приймати найменшу дозу, якої буде достатньо для контролю клінічних ознак.

В кінцевому підсумку, якщо симптоми не вдається адекватно контролювати протягом 24-годинного періоду між прийомами, то слід розглянути питання щодо збільшення добової дози на 50% і/або поділу її на рівні ранкову та вечірню дози. Але не діліть і не розкривайте капсули.

Деяким тваринам можуть знадобитися дози, які значно перевищують 10 мг/кг маси в день. У таких випадках необхідно проводити додатковий моніторинг.

Коли потрібні більш нижчі дози трилостану, як це може бути по відношенню до дуже маленьких порід собак, мінімальне дозування буде обмежено розміром капсул, і вона не може бути нижче 10 мг трилостану.

Моніторинг:
Перед початком лікування, через 10 днів, 4 тижні, 12 тижнів і далі кожні 3 місяці після початку лікування й після кожного підвищення дози необхідно проводити детальний огляд. Мінімальний протокол такого огляду повинен містити докладний анамнез, фізикальне обстеження, стимулювальну пробу з АКТГ (через 4-6 годин після прийому Веторил® капсули), біохімічне дослідження крові (з особливою увагою до електролітів, ниркового і печінкового профілів). Для найбільш точної інтерпретації вкрай важливо здійснити тест з АКТГ на 4 - 6 годину після прийому. Прийом препарату з ранку більш кращий, так як це дозволить лікареві здійснити тести з моніторингу на 4 - 6 години після прийому препарату.

Після 10-14 днів після початку застосування препарату або підвищення дози слід провести огляд і виконати стимулюючу пробу з АКТГ. На підставі результатів огляду дійте згідно таблиці:

Пост-АКТГ кортизол в сироватці		Дія
мкг/дЛ	нмоль/Л
< 1.45	< 40	Припинити лікування. Почати ще раз зі зменшенням дози.
Від 1.45 до 5.4	Від 40 до 150	Продовжувати з тим же дозуванням.
> 5.4 до 9.1	> 150 до 250	Або: Продовжити з тим же дозуванням, якщо спостерігається покращення клінічної картини. Або: Підвищити дозування, якщо симптоми геперадренокортицизму - все ще виражені *
> 9.1	> 250	Збільшити початкову дозу

* Комбінації капсул з різною концентрацією слід використовувати для повільного збільшення початкової дози.

Згідно клінічних досліджень, для більшості собак, в кінцевому підсумку доза була стабілізована на рівні 2-10 мг/кг в день. Якщо симптоми не проходять протягом 24-х годинного періоду між прийомами препарату, то слід розглянути, наскільки це можливо, невелике збільшення загальної добової дози і / або розділити на ранковий і вечірній прийоми. Але не діліть і не розкривайте капсули.

Деяким тваринам можуть знадобитися дози, які значно перевищують 10 мг/кг маси в день. У таких випадках необхідно проводити додатковий моніторинг.
Коли потрібні більш низькі дози трилостану, як це може бути по відношенню до дуже маленьких порід собак мінімальне дозування буде обмежено розміром капсул і воно не може бути нижче 10 мг трілостана.

 

Протипоказання: Протипоказанням для застосування препарату є індивідуальна підвищена чутливість тварини до компонентів препарату. Забороняється давати собакам масою менше 3-х кілограм, а так-же при первинній печінковій та нирковій недостатності.Не застосовувати під час вагітності. Дані на лабораторних тваринах демонструють тератогенний ефект і загибель плоду на ранніх етапах вагітності

Наукові дані
Веторил® капсули (трилостан) - препарат групи пригнічуючих функцію надниркових залоз.

Механізм дії:
Трилостан (4а, 5а-епоксі-17-гідроксі-3-оксоандростен-2а-карбонітрил) - це аналог синтетичного стероїду, який активний при пероральному застосуванні. Трилостан селективно інгібує гідрогеназу 3В-гідроксистероід в корі наднирника, таким чином пригнічуючи перетворення прегненолону в прогестерон. Це пригнічення блокує вироблення глюкокортикоїдів і в меншій мірі, мінералокортикоїдів та статевих гормонів, в той час як рівень прекурсорів стероїдів підвищується. Трилостан також протидіє дії екзогенного адренокортикотропного гормону (АКТГ).
Це не має ніякого прямого впливу на центральну нервову і серцево-судинну системи.

Ефективність:
У трьох польових дослідженнях взяло участь в сумі 113 собак з гіперадренокортицизмом. Результати цих досліджень показали, що застосування препарату Веторіл® капсули призвело до покращення клінічних проявів (зниження спраги, зниження частоти сечовипускання, зниження задишки, поліпшення апетиту і активності). Зниження рівня пост-АКТГ кортизолу в більшості випадків проявилося протягом 14 днів після початку застосування препарату Веторил® капсули.
У цих трьох дослідженнях брало участь 10 собак з гіперадренокортицизмом, викликаним пухлиною наднирника або супутніми пухлинами гіпофізу і надниркових залоз. Оцінка цих випадків не змогла виявити різницю в клінічній, ендокринній або біохімічній реакції в порівнянні з випадками гіпофізарного гіперадренокортицизму.

Фармакокінетика:
Фармакокінетичні дані у собак показали велику варіабельність між різними особинами. Фармакокінетичні дослідження на лабораторних собак породи бігль встановили AUC в діапазоні від 52 до 281 мкг / мл / хв при дачі препарату з кормом, і від 16 до 175 мкг/мл/хв при прийомі препарату на тощак. В цілому трилостан швидко виводиться з плазми і при досягненні максимальних концентрацій до 1,5 години в діапазоні від 0,5 до 2,5 годин повертається майже до вихідного рівня на шосту - дванадцяту годину після введення. Основний активний метаболіт трилостану, кетотрилостан має аналогічну фармакокінетику. Крім того, немає ніяких доказів того, що трилостан або його метаболіти накопичуються з плином часу. Дослідження біодоступності у собак при пероральному застосуванні показали, що трилостан всмоктується краще при прийомі з їжею.

Виведення трилостану з організму було продемонстровано на щурах. Трилостан і його метаболіти були виявлені переважно в фекаліях щурів, що вказує на виведення з жовчю в якості основного шляху виведення. Дослідження на мавпах показали, що трилостан виводиться з організму в рівних кількостях з калом та сечею. Крім того, результати досліджень показали, що трилостан швидко і добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту в як щурів так і мавп і що він накопичується в надниркових залозах щурів.

Токсикологія:
Доклінічні дослідження проводили на шестимісячних собак породи Бігль розділених на групи по 8 собак в кожній. Групи: 0X (плацебо), 1X, 3X, і 5X кратна максимальна початкова доза трилостану - 6.7 мг/кг двічі на день, протягом 90 днів. Три собаки в групі 3X (отримували 20.1 мг / кг двічі на день) і п'ять собак в групі 5X (отримували 33.5 мг / кг двічі на день) померли між 23 і 46 днем лікування. У них виявлялися такі симптоми: зниження апетиту, зниження активності, втрата ваги, дегідратація, м'який стілець, істотний м'язовий тремор, діарея, лежання на боці і хитка хода. Дослідження крові виявило гіпонатріємію, гіперкаліємію і азотемію, відповідні гіпоадренокортікоідному кризу.
Застосування препарату Веторил® капсули знизило пост-АКТГ кортизол у всіх собак. Собаки в групах 3X і 5X мали знижену активність. Собаки з групи 5X гірше інших груп набирали вагу. У собак з груп 3X і 5X був знижений натрій, альбумін і загальний рівень протеїну, в порівнянні з контрольними групами. У собак групи 5X гематокрит був нижчий, ніж в контрольних групах. Було відзначено дозозалежне зростання амілази. Патологоанатомічне дослідження крім іншого виявило дозозалежну гіпертрофію кори надниркової залози.

Польові дослідження:
У польовому дослідженні, в якому брало участь 107 собак - некроз/апоплексія наднирників (дві собаки) і гіпоадренокортицизм (дві собаки) були найважчими небажаними реакціями в дослідженні. Одна собака раптово померла від некрозу надниркових залоз приблизно через один тиждень після початку лікування трілостаном.
У однієї собаки розвинулася апоплексія надниркової залози, імовірно як наслідок некрозу надниркової залози, приблизно через шість тижнів після початку лікування трилостаном. Цьому собаці допомогла відмова від трилостану і підтримуюча терапія.
У двох собак в ході лікування розвинувся гіпоадренокортицизм. У цих двох собак були симптоми, відповідні гіпоадренокортицизму (сонливість, анорексія, колапс) і рівень пост-АКТГ кортизолу - менше 0.3 мкг/л. Обом собакам допомогла відмова від трилостану та підтримуюча терапія гіпоадренокортицизму (глюкокортикоіди  мінералокортикоїди) після гострого прояву.
Додаткові небажані реакції спостерігалися у 93 собак. Найпоширенішими були: діарея (31 собака), сонливість (30 собак), відсутність апетиту / анорексія (27 собак), блювота (28 собак), скелетно-м'язові симптоми (кульгавість, прогресування дегенеративних захворювань суглобів) (25 собак), інфекція сечовивідних проток / гематурія (17 собак), тремтіння / тремор (10 собак), зовнішній отит (8 собак), респіраторні симптоми (кашель, важке дихання) (7 собак), а також реакції на шкірі (себорея, свербіж) (8 собак) .
П'ять собак померли або були приспані під час дослідження (одна собака в зв'язку з вищеописаним вторинним некрозом наднирників, дві собаки - через прогресуючу серцеву недостатність з застійними явищами, одна собака - через прогресуюче порушення ЦНС і одна з-за зниження когнітивних здібностей , які призвели до порушень виділення). На додаток до двох собак з некрозом наднирників/апоплексією і ще двох з гіпоадренокортицизмом, ще чотири собаки були виведені з досліджень через можливі побічні реакції, включаючи колапс, сонливість і тремтіння.

Повний аналіз крові, проведений до та після лікування показали статистично значиме (p <0.005) зниження еритроцитарних показників (гематокриту, гемаглобіну, кількості еритроцитів), однак значення залишалися в межах норми. Крім того, у приблизно 10% собак були підвищені значення сечовини (BUN) (≥ 40 мг/дл) при відсутності супутнього підвищення креатину. В цілому, стан цих собак був в нормі.

Дослідження ефективності при тривалій диспансеризації собак в клініці виявило небажані реакції, схожі з небажаними реакціями при короткостроковому дослідженні. Найчастіше спостерігали блювоту, діарею та загальні розлади шлунково-кишкового тракту. Так само спостерігали: сонливість, втрату апетиту/анорексію, серцеві шуми або серцево-легеневі порушення, проблеми з сечовипусканням, нетримання сечі, інфекції сечовивідних протоків або захворювання сечостатевої системи та неврологічні порушення. При тривалій диспансеризації виявили 14 смертельних випадків, три з яких ймовірно пов'язані з трилостаном. 11 собак загинуло або були приспані під час дослідження з різних причин, які були непов'язаними або пов'язані із застосуванням трилостану невідомим способом. У двох польових дослідженнях, проведених на 75 собаках, найпоширенішими з небажаних реакцій були: блювота, сонливість, діарея/м'який стілець і анорексія. Інші небажані реакції включали в себе: ноктурію, виразку рогівки, кашель, стійку тічку, виділення з піхви і набухання геніталій у стерилізованої самки, гіпоадренокортіцізм, порушення балансу електролітів (підвищений калій при зниженому або нормальному натрію), непритомність і пароксизми, тремтіння, м'язовий тремор , застій шлунку, коросту, набір ваги та втрату ваги. Одна собака загинула від серцевої недостатності з застійними явищами, інша - від легеневої тромбоемболії. Три собаки були приспані під час досліджень. У двох собак була виявлена ниркова недостатність, у ще одній - почалося прогресування артриту і порушення апетиту.

У польовому дослідженні при тривалій диспансеризації собак були відмічені наступні небажані реакції: випадок гіпоадренокортицизму (включаючи колапс, тремтіння, слабкість і блювоту), гіпоадренокортикальну кризу або ниркова недостатність (включаючи азотемію, блювоту, дегідратацію і колапс), хронічні переривчасті виділення з піхви, геморагічна діарея , періодична блювота і дистальний набряк кінцівок. Симптоми гіпоадренокортицизму зазвичай були оборотні після відмови від препарату, але можуть стати постійними. Одній собаці Веторил® капсули був скасований, проте при огляді роком пізніше, у неї все ще були симптоми гіпоадренокортицизму. У звіті про дослідження є повідомлення про смертельні випадки 5 з яких можливо пов'язані з прийомом препарату. Вони включають в себе собак, які померли, або були приспані через ниркову недостатністьі, гіпоадренокортикальну кризу, геморагічну діарею і геморагічний гастроентерит. Добровільні повідомлення під час післяреєстраційного застосування Веторил® капсули  за кордоном. Найсерйознішими небажаними ефектами були: смерть, некроз наднирників, гіпоадренокортицизм (зміна електролітів, слабкість, колапс, анорексія, сонливість, блювота, діарея і азотемія), і синдром відміни кортикостероїдів (слабкість, сонливість, анорексія, втрата ваги). Додаткові небажані реакції включали в себе: відмову нирок, цукровий діабет, панкреатит, автоімунну гемолітичну анемію, блювоту, діарею, анорексію, шкірні реакції (подразнення, еритематозне висипання на шкірі), парез задніх кінцівок, конвульсії, неврологічні симптоми через зростання макроаденом, виразки в ротовій порожнині та м'язовий тремор. Ветеринарний лікар повинен знати, що собаки з гіперадренокортицизмом зазнають підвищеного ризику панкреатиту. Цей ризик не знижується під час застосування трилостану. Немає даних щодо впливу препарату на годуючих сук і собак для відтворення.

Лікарські взаємодії:
Обережно застосовуйте Веторил® капсули одночасно з інгібіторами ферменту, що перетворює ангіотензин, так як обидва лікарства знижують альдостерон і можуть мати адитивну дію, ускладнюючи здатність пацієнта зберігати нормальний баланс електролітів, об'єм крові та кровопостачання нирок. Не застосовувати Веторил® капсули одночасно з калійзберігаючими сечогінними препаратами (напр. спіронолактон), так як обидва інгібують альдостерон, збільшуючи ймовірність гіперкаліємії. Застосування Мітотану (o, p'-DDD) знижує функцію надниркових залоз. Досвід застосування Мітотану в різних країнах світу показує, після припинення застосування Мітотану має пройти не менше місяця, перш ніж починати застосовувати препарат Веторил® капсули. При цьому дуже важливо дочекатися повторного прояву симптомів гіперадренокортицизму, і рівня пост-АКТГ кортизолу> 9.1 мкг/дл (> 250 нмоль/Л). Рекомендується пильне спостереження за функцією наднирників, так як собаки, раніше проходили лікування мітотаном, можуть бути більш чутливими до препарату Веторил® капсули.

Після підбору оптимальної дози препарату Веторил® капсули, проводьте повторні огляди через 30 днів, потім через 90 і далі кожні 3 місяці. Стимулююча проба з пост-АКТГ кортизолом <1.45 мкг/дл (<40 нмоль/Л), абнормальними електролітами або без них - може передувати розвитку симптомів гіпоадренокортіцізму. Покращення загального стану і концентрація пост-АКТГ кортизолу в сироватці - 1.45-9.1 мкг/дл (40-250 нмоль/Л) будуть свідчити про позитивну дію обраної дози.

Якщо стимулююча проба з АКТГ <1.45 мкг/дл (<40 нмоль/л) і/або виявлений дисбаланс електролітів, характерний для гіпорадренокортіцізму (гіперкалемія і гіпонатріємія), то слід тимчасово перервати застосування препарату до відновлення симптомів гіперадренокортицизму і поки результати проб - не повернуться до норми (1.45-9.1 мкг/дл або 40-250 нмоль/Л).Тоді лікування препаратом Веторил® капсули можна відновити, але в меншій дозі.

Власникам необхідно повідомити, щоб вони припиняли застосування препарату й негайно зверталися до свого ветеринарного лікаря у випадку появи небажаних реакцій або невластивого розвитку клінічної картини.
Лікування можна починати тільки в разі підтвердження діагнозу гіперадренокортицизм.

Якщо не спостерігається очевидної відповіді на препарат, то діагноз необхідно переглянути.
Веторил® капсули не діють на пухлину наднирників. В розумних випадках, можливим варіантом лікування слід розглядати адреналектомію.

Передозування: У разі передозування може знадобитися симптоматичне лікування гіпоадренокортіцізму за допомогою кортикостероїдів, мінералокортикоїдів і внутрішньовенних ін'єкцій.

Перше застосування: Будь-які дози препарату Веторил® капсули можуть привести до розвитку гіпоадренокортіцізму. У деяких випадках може піти кілька місяців на відновлення функцій наднирників, але у деяких собак функція наднирників не відновлюється зовсім.

Через десять днів після початку лікування у незначного відсотка собак може розвинутися синдром відміни кортикостероїдів. Цей феномен виникає через різку відміну циркулюючих глюкокортикоїдів. Симптоми включають в себе: слабкість, сонливість, втрата апетиту і втрату ваги. Ці симптоми слід диференціювати від ранньої гіпоадренокортикоїдної кризи вимірюванням концентрації електролітів в крові і за результатами стимулюючої проби з АКТГ. У цьому випадку припиніть прийом Веторил® капсули на 3-7 днів (в залежності від тяжкості симптомів) і відновлення застосування з більш низькою дозою.

У разі появи алергічних реакцій застосування препарату Веторил® капсули припиняють і проводять симптоматичну терапію.

Переривання курсу, пропуск дози: Не можна допускати переривання курсу застосування. При пропуску однієї або декількох доз слід негайно продовжити курс за встановленою дозою і з тими ж інтервалами застосування.

Побічна дія: Найпоширеніші небажані реакції включають в себе: поганий апетит, блювоту, сонливість/млявість, діарею і слабкість. Іноді виникають більш серйозні реакції: включаючи глибоку депресію, геморагічну діарею, колапс, гіпоадренокортикальну кризу. Може також виникнути некроз або апоплексія наднирників, які можуть привести до смерті.

Заходи особистої профілактики: При проведенні лікувально-профілактичних заходів з використанням препарату Веторил® капсули слід дотримуватися загальних правил особистої гігієни і техніки безпеки, передбачені при роботі з лікарськими препаратами.

Після закінчення роботи слід ретельно вимити руки теплою водою з милом.
Людям з гіперчутливістю до компонентів препарату слід уникати прямого контакту з препаратом Веторил® капсули.
НЕ висипайте вміст капсул і не намагайтеся розділити капсули. НЕ контактуйте з капсулами, якщо ви вагітні або скоро плануєте зачаття. Трилостан може зробити тератогенну дію і раннє переривання вагітності.
При випадковому ковтанні / передозуванні - слід негайно звернутися до лікаря (при собі необхідно мати упаковку від препарату).

Забороняється використання порожніх блістерів і коробок з-під препарату для побутових цілей, вони підлягають утилізації з побутовими відходами.

Зберігання: Веторил® капсули зберігають при температурі від 15 ° С до 30 ° С.
Термін придатності: 3 роки.

Упакування: 10, 30, 60 і 120 мг по 10 капсул в блістерах, в коробках по 3 блістери.
Виробник: Dechra Limited, Dechra Pharmaceuticals PLC, Великобританія